Gracias a la ayuda de Martha, Matilda pudo estudiar en el Oberlin College de Ohio donde se graduó como maestra. Con su título bajo el brazo, estuvo un tiempo trabajando como tal mientras se preparaba para ingresar en la Woman's Medical College de Filadelfia. De nuevo fue Martha quien consiguió el dinero necesario, que consiguió a través de una benefactora una mujer rica llamada Sarah Corlies. En 1897, Matilda conseguía su título de médico convirtiéndose en la primera mujer afroamericana en abrir un consultorio. Lo hizo en Columbia, Carolina del Sur, donde trató a hombres y mujeres tanto pobres, esclavos, como ricos, personas de origen afroamericano o blancos. Su fama como doctora se extendió por la zona y su deseo de atender a todo el mundo no supuso ningún problema
A principios del siglo XX, Matilda impulsó la creación de un hospital que incorporaba también una escuela de enfermería, el Hospital St. Luke, que aún funciona en la actualidad. Matilda, que nunca se casó, dedicó toda su vida a mejorar la salud comunitaria y se focalizó en el bienestar de los niños, sobre todo de los niños negros. De hecho, llegó a adoptar a más de diez y acogió a otros tantos.
En 1916, Matilda fundó la Asociación de Salud para Negros de Carolina del Sur en ayuda a los más desfavorecidos. Años después, rompió otro techo de cristal cuando asumió el cargo de presidenta de una asociación médica estatal. Matilda impulsó la creación de una publicación científica, la Negro Health Journal of South Carolina. Durante la Primera Guerra Mundial puso sus conocimientos y su dedicación para ayudar a los cuerpos sanitarios del ejército de los EEUU.
El 17 de noviembre de 1935, Matilda Arabella Evans fallecía en su casa de Columbia.